Datos genómicos afectan el pronóstico del cáncer de próstata avanzado

La heterogeneidad en el panorama genómico del cáncer de próstata metastásico se ha hecho evidente a través de varios esfuerzos de elaboración de perfiles integrales, pero se sabe poco sobre el impacto de esta heterogeneidad en el resultado clínico.

Se ha descrito que varias características genómicas e histológicas del cáncer de próstata confieren un peor pronóstico. Entre estos se encuentra la presencia de características neuroendocrinas o de células pequeñas en los tumores, a veces denominadas cáncer de próstata de variante agresiva o cáncer de próstata neuroendocrino.

Un gran equipo internacional de científicos dirigido por los del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering (Nueva York, NY, EUA) utilizó la secuenciación del exoma y la secuenciación de ARN para evaluar las mutaciones de codificación y las características transcriptómicas en muestras de más de 400 individuos con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC), que también tenían datos clínicos disponibles. Se enfocaron en un conjunto de datos tumorales normales para 429 pacientes con mCRPC tratados en siete centros de todo el mundo, utilizando la secuenciación del exoma para analizar las alteraciones de codificación en 444 muestras de próstata, ganglios linfáticos, huesos, hígado, pulmones u otras muestras de biopsia de estos casos. También realizaron la secuenciación de ARN en 332 muestras de tumores de un subconjunto de 323 pacientes con mCRPC.

Las revisiones se realizaron en cortes congelados teñidos con HyE, lo que permitió revisar el material exacto que se utilizó para la extracción de ácido nucleico. A las biopsias por punción congeladas y a las muestras normales emparejadas les realizaron una extracción de ácido nucleico y el ADN extraído se sometió a la construcción de una biblioteca de todo el exoma y el análisis de mutaciones somáticas. Las amplificaciones y las eliminaciones homocigotas para un conjunto de 20 genes previamente implicados en el cáncer de próstata fueron usadas para una revisión confirmatoria adicional de los archivos de segmentación. Las bibliotecas de transcriptomas se prepararon utilizando el aislamiento de ARN poliA+, o se capturaron utilizando los reactivos de Agilent SureSelect Human All Exon V4 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, EUA) o, en algunos casos, utilizando métodos de captura y poliA.

El equipo utilizó estos datos genómicos y transcriptómicos y examinó la frecuencia e interacciones entre las alteraciones genómicas nuevas y conocidas en los casos avanzados de próstata, identificando mutaciones frecuentes en genes como el receptor de andrógenos, el gen AR, ETS, TP53 o PTEN, así como de alteraciones coexistentes que afectaban a genes tales como CDK12, CDK4 y CCND1 que caen en las vías del ciclo celular previamente vinculadas a la actividad inmune potencial contra los tumores. Cuando se centraron en 18 genes mutados de forma recurrente en 128 pacientes que recibieron fármacos inhibidores de señalización del receptor de andrógenos, observaron lazos entre las recaídas o el menor tiempo de tratamiento y los cambios en los genes como AR, TP53 o RB1. Las alteraciones del gen RB1 solo mostraron interacciones significativas con la supervivencia del paciente después del tratamiento con inhibidores de señalización del receptor de andrógenos, informaron los científicos, aunque la aneuploidía cromosómica en general también tendía a corresponder con tiempos de supervivencia más cortos y recaída.

Los autores concluyeron que la pérdida de RB1 es el factor molecular que se asocia con más fuerza con los malos resultados clínicos en una cohorte contemporánea, destacando la necesidad de una mayor investigación sobre los mecanismos de resistencia a las terapias de AR inducidas por la pérdida de RB , y las posibles estrategias terapéuticas dirigidas a este mecanismo. El estudio fue publicado el 6 de mayo de 2019 en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

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Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering
Agilent Technologies