Identifican cambios genéticos en pacientes que progresaron a cáncer de esófago

El esófago de Barrett (EB), una metaplasia predominantemente benigna que surge en el esófago en respuesta al reflujo gástrico crónico; también desarrolla mutaciones somáticas, pero puede desarrollar más alteraciones genómicas extensas que confieren un riesgo significativamente mayor de progresión a adenocarcinoma esofágico (ESAD, por sus siglas en inglés).

Los estudios de solo cáncer han descubierto una amplia gama de alteraciones genómicas en el cáncer, pero no pueden proporcionar una comparación directa de la evolución del genoma somático del tejido neoplásico benigno en pacientes que no progresan de aquellos a los que finalmente se les diagnosticó cáncer. El esófago de Barrett es un excelente modelo in vivo para estudiar estas dinámicas genómicas.

Un gran equipo de científicos médicos, dirigido por el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson (Seattle, WA, EUA), diseñó un estudio de casos y controles con 80 participantes diagnosticados con esófago de Barrett (EB). Los datos demográficos del estudio fueron típicos de EB y ESAD con 72 hombres y ocho mujeres, con una edad promedio en T1 de 65,5 años (rango 43-82) para el resultado del cáncer (RC) y 66,1 años (rango 41-87) para no -resultado del cáncer (NRC).

Los investigadores recolectaron para cada punto de tiempo dos biopsias endoscópicas congeladas frescas, independientes de las utilizadas para la evaluación histológica, que se encontraban dentro de las regiones histológicamente definidas del tejido esofágico de Barrett para la secuenciación del genoma completo (WGS). Los controles normales de cada participante se secuenciaron a partir de sangre (N = 62) o biopsias gástricas normales cuando no se disponía de sangre (N = 18) y se analizaron mediante 30X WGS y arrays SNP 2,5 M, para análisis emparejado. Las alteraciones cromosómicas somáticas (número de copias cromosómicas y cnLOH) se evaluaron en biopsias de control y de EB empleando la matriz Omni 2.5 M 8v1.3 (Illumina, San Diego, CA, EUA). También se emplearon varias otras técnicas moleculares.

Los científicos informaron que los mismos procesos mutacionales somáticos estaban activos en el tejido de Barrett independientemente del resultado, con altos niveles de mutación, alteraciones cromosómicas focales y gen ESAD y firmas mutacionales similares. La distinción fundamental entre la enfermedad de Barrett estable y la que progresa a cáncer fue la adquisición y expansión de poblaciones de células TP53-/- que tenían variantes estructurales complejas y amplificaciones de alto nivel, que eran detectables hasta seis años antes del diagnóstico de cáncer.

Thomas G. Paulson, PhD, científico sénior del personal que codirigió el proyecto, dijo: “La mayoría de los progresores tuvieron dos aciertos en TP53. Dos aciertos sugerirían que una persona tiene un riesgo muy alto de progresar de EB a cáncer, aunque ocasionalmente una persona con un solo acierto también puede progresar. Los pacientes que progresaron a cáncer también tenían mutaciones de TP53 en regiones más grandes de tejido, en comparación con las lesiones localizadas con un solo acierto en pacientes que no progresaban. Si ambas copias de TP53 en las células de una persona se rompen, es muy difícil que reparen el ADN dañado. Esto conduce a duplicaciones, eliminaciones o reorganizaciones de grandes piezas de ADN”. De hecho, el equipo vio que las células de EB en pacientes que progresaron a cáncer de esófago tenían muchas más probabilidades de contener estos cambios grandes y complejos que las células de aquellos que nunca progresaron.

Los autores concluyeron que sus hallazgos revelan el momento de la dinámica del genoma somático común en el esófago de Barrett estable y definen características genómicas clave específicas para la progresión a adenocarcinoma esofágico, las cuales son fundamentales para la prevención del cáncer y las estrategias de detección temprana. El estudio fue publicado el 28 de abril de 2022 en la revista Nature Communications

Enlaces relacionados:
Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson
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