Metilación del ADN se asocia con depresión en mediana edad y en ancianos

Más de 300 millones de personas en todo el mundo sufren de depresión, y mientras que la genética contribuye al riesgo de depresión, también lo hacen los factores ambientales, como los eventos adversos de la vida y el estrés, especialmente entre las personas que desarrollan depresión más adelante en la vida.

La disrupción epigenética proporciona un mecanismo plausible a través del que las interacciones gen-ambiente conducen a la depresión. No se han realizado estudios epigenómicos de gran escala sobre la depresión, lo que dificulta la identificación de biomarcadores potencialmente modificables.

Un gran equipo de científicos internacionales liderado por aquellos en el Centro Médico de la Universidad Erasmus MC de Rotterdam (Rotterdam, Países Bajos), realizó el primer metaanálisis interétnico de los estudios de asociación del epigenoma (EWAS) que incluyó a 7.948 individuos de origen europeo de nueve cohortes poblacionales. Los participantes que fueron evaluados para síntomas depresivos y la metilación de ADN en la sangre total fueron incluidos en el estudio. Los participantes tenían una edad promedio de 65,4 años.

Los científicos analizaron los niveles de metilación del ADN en sangre total con el kit Illumina-Infinium Human Methylation 450K BeadChip (Illumina, SAN Diego, CA, EUA) y los síntomas depresivos se evaluaron mediante un cuestionario. Identificaron un sitio CpG en el cromosoma 14q32.32 que alcanzó la importancia en todo el genoma y notaron asociaciones sugerentes en otros 19 sitios. Probaron los 20 sitios en una cohorte de replicación de 3.308 personas de origen afroamericano o europeo con una edad media de 60,3 años. En este conjunto, el sitio CpG del cromosoma 14q32.32 alcanzó una asociación nominal y otro sitio CpG alcanzó significancia.

Los investigadores descubrieron un enlace entre uno de los sitios y el aumento de la expresión de CDC42BPB, así como entre otro sitio y la disminución de la expresión de SEMA4B. Además, encontraron que la expresión pronosticada de CDC42BPB en los ganglios basales del cerebro y de ARHGEF3 en los fibroblastos estaba relacionada con la depresión mayor. Además, tanto CDC42BPB como ARHGEF3 estaban expresados juntamente con los miembros de la subfamilia rho de las rho guanosina trifosfatasas, que participan en la señalización mediada por el receptor de neurotrofina p75 y en la señalización de la semaforina.

Los autores concluyeron que su estudio había identificado tres sitios metilados asociados con síntomas depresivos. Los tres hallazgos apuntan a la orientación del axón como la vía disruptiva común en la depresión. Los hallazgos proporcionan nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares subyacentes a la fisiopatología compleja de la depresión. El estudio fue publicado el 11 de julio de 2018 en la revista JAMA Psychiatry.