Descubren método simplificado para tratar cáncer intestinal

Más de 4.000 australianos mueren de cáncer de intestino cada año, y más de 17,000 nuevos casos de este cáncer serán diagnosticados en 2018. Los científicos trabajan atualmente para comprender los factores genéticos del cáncer de intestino, con un interés especial en los cánceres que son más difíciles de tratar, y que tienen el peor pronóstico.

Un nuevo método ayuda a determinar qué cambios de ADN son importantes para el cáncer, en una fracción del tiempo, a un menor costo y utilizando menos animales que los modelos tradicionales de ingeniería genética que se utilizan en la investigación del cáncer. El análisis de los modelos, combinado con los datos de los pacientes, ha sugerido posibles vulnerabilidades de las drogas en estudio.

Un equipo internacional de científicos dirigido por personas de la Universidad de Adelaida (Adelaida, Australia) han descubierto una forma más rápida y económica de determinar qué mutaciones de ADN causan el cáncer de intestino humano. El cáncer colorrectal serrado (CCR) representa aproximadamente el 25% de los casos e incluye tumores que se encuentran entre los más resistentes al tratamiento y con los peores resultados. Este subtipo de CCR está asociado con la activación de mutaciones en el gen de la ruta de la quinasa activada por mitógenos, BRAF, y con modificaciones epigenéticas denominadas CpG Island Methylator Phenotype, que conducen al silenciamiento epigenético de genes clave supresores de tumores. El equipo utilizó el cultivo de organoides combinado con la ingeniería del genoma CRISPR/Cas9 para introducir secuencialmente alteraciones genéticas asociadas con el CCR dentado y que regulan el nicho de las células madre, la senescencia y la reparación del mal apareamiento del ADN.

Los científicos informaron que se verificaron las alteraciones del gen bialélico diana mediante la secuenciación del ADN. Se evaluó el crecimiento de organoides en ausencia de factores de nicho, así como el análisis de la actividad de las vías moleculares aguas abajo. El injerto ortotópico de líneas de organoides complejos, pero no BrafV600E solo, generó rápidamente adenocarcinomas in vivo con características serradas compatibles con la enfermedad humana. La pérdida de la enzima esencial de reparación del mal apareamiento del ADN, MutL Homolog 1 (Mlh1), condujo a la inestabilidad de los microsatélites. Los genes del metabolismo de los esfingolípidos están regulados de manera diferencial en ambos modelos de CCR serrado y de CCR humano en ratones, y los miembros clave de esta vía tienen importancia pronóstica en el entorno humano.

Los autores concluyeron que habían generado modelos rápidos y complejos de CCR serrado para determinar la contribución de alteraciones genéticas específicas a la carcinogénesis. El análisis de los modelos junto con los datos del paciente ha llevado a la identificación de una susceptibilidad potencial para este tipo de tumor. Susan L. Woods, PhD, investigadora principal y codirectora del estudio, dijo: “Ahora, hemos creado rápidamente nuevos modelos de cáncer intestinal que imitan los complejos cambios genéticos (ADN) que vemos en los tumores humanos y recapitulamos las características de la enfermedad humana”. El estudio fue publicado el 17 de abril de 2018 en la revista GUT.