Se identifica un gen de riesgo para las respuestas adversas a los medicamentos en la EII

Los investigadores han descubierto variantes genéticas en un gen llamado Nudix hidrolasa 15 (NUDT15) que parece coincidir con las complicaciones relacionadas con el tratamiento en individuos de ascendencia europea con enfermedad intestinal inflamatoria (EII).

Aproximadamente el 15% de los pacientes con EII tratados con tiopurinas, como la mercaptopurina, experimentan respuestas adversas a los medicamentos que requieren la suspensión del tratamiento. Por ejemplo, estudios anteriores sugieren que las variantes genéticas en un gen TPMT que codifican la enzima tiopurina S-metiltransferasa están involucradas en la producción de metabolitos metilados y menos activos de los medicamentos de tiopurina.

Un gran equipo internacional liderado por los del Hospital Real Devon y Exeter (Exeter, Reino Unido) realizó un estudio de casos y controles de 491 pacientes afectados por mielosupresión inducida por tiopurina (TIM) y 679 pacientes tolerantes no afectados por el tratamiento con tiopurina, que fueron reclutados de 89 sitios internacionales entre marzo de 2012 y noviembre de 2015. Se realizaron estudios de asociación del genoma completo (GWAS) y estudios de asociación de exoma amplio (EWAS) en pacientes de ascendencia europea. La cohorte de replicación comprendía 73 pacientes afectados por TIM y 840 pacientes no afectados tolerantes a la tiopurina. La TIM se definió como una disminución en el recuento absoluto de glóbulos blancos a 2,5 × 109/L o menos o una disminución en el recuento absoluto de células de neutrófilos a 1,0 × 109/L o menos, conllevando a una reducción de la dosis o el retiro del fármaco. El equipo utilizó los arrays Illumina Infinium (Illumina, San Diego, CA, EUA) para genotipificar 311 pacientes con EII y 608 sin mielosupresión inducida por tiopurina en casi 245.200 variantes.

El equipo informó que el análisis GWAS confirmó la asociación de TPMT (cromosoma 6, rs11969064) con TIM 95/311 (30,5%) afectados frente a 100/608 (16,4%) pacientes no afectados; relación de probabilidad [OR], 2,3). El análisis EWAS demostró una asociación con una eliminación en el marco en NUDT15 (cromosoma 13, rs746071566) y TIM 19/328 (5,8%) afectados frente a 1/633 (0,2%) pacientes no afectados; OR, 38,2, que se replicó en una cohorte diferente (2/73 (2,7%) afectados versus 2/840 (0,2%) pacientes no afectados; OR, 11,8. Ser portador de cualquiera de las 3 variantes de NUDT15 codificantes se asoció con un mayor riesgo (OR, 27,3) de TIM, independientemente del genotipo TPMT y la dosis de tiopurina.

Los autores concluyeron que entre los pacientes de ascendencia europea con EII, las variantes en NUDT15 se asociaron con un mayor riesgo de TIM. Estos hallazgos sugieren que se puede considerar la genotipificación de NUDT15 antes del inicio de la terapia con tiopurina; sin embargo, se requieren estudios adicionales que incluyan validación adicional en cohortes independientes.

Gareth Walker, MRCP, especialista en gastroenterología y primer autor del estudio, dijo: “Esperamos que una vez que se desarrolle una prueba predictiva, a los pacientes les puedan realizar una prueba de sangre simple antes de comenzar a tomar estos medicamentos. Esto permitirá a los médicos modificar los tratamientos, ya sea reduciendo la dosis u optando por un tratamiento diferente en conjunto”. El estudio se publicó el 26 de febrero de 2019 en la revista Journal of the American Medical Association.

Enlace relacionado:
Hospital Real Devon y Exeter
Illumina