Expresión de genes en la enfermedad de Alzheimer varía según el tipo de célula cerebral

Se han implicado las variantes genéticas en la apolipoproteína E (APOE) y otros genes en la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía a través de estudios de asociación de todo el genoma y otros análisis.

Actualmente hay poca información disponible sobre cómo los tipos de células individuales contribuyen a la enfermedad de Alzheimer y sobre las contribuciones relativas que las diferentes subpoblaciones de células hacen al riesgo y desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, a pesar de la evidencia que apunta a un papel potencial para los genes y las vías involucradas en la endocitosis, la función microglial, y la conectividad neuronal.

Los científicos de la Universidad de Monash (Clayton, Australia) aplicaron la secuenciación de ARN de un solo núcleo a las muestras de la corteza entorrinal de cerebros control y de enfermedad de Alzheimer, produciendo un total de 13.214 núcleos de alta calidad. El equipo utilizó un protocolo DroNc-Seq con la plataforma 10x Genomics (Pleasanton, CA, EUA) para generar secuencias de ARN nuclear de alta calidad para 13.214 células de muestras de corteza entorrinal de seis individuos con enfermedad de Alzheimer y seis controles no afectados correspondientes por edad y sexo.

El equipo identificó grupos de células que coincidían aproximadamente con los tipos de microglía, astrocitos, neuronas, células progenitoras de oligodendrocitos, oligodendrocitos y tipos de células endoteliales, combinando los transcriptomas de una sola célula con la información espacial producida utilizando un método conocido como ‘aproximación y proyección múltiple uniforme’. Los investigadores informaron que se encontró el gen APOE, relacionado con la enfermedad de Alzheimer, en niveles mejorados en una cierta subpoblación de células de microglía, por ejemplo, pero se redujo en los núcleos de otras subpoblaciones de células cerebrales, incluidas las poblaciones de células de astrocitos y progenitores de oligodendrocitos.

Los científicos informaron que el gen de riesgo de la enfermedad de Alzheimer APOE está específicamente reprimido en las células progenitoras de oligodendrocitos de la enfermedad de Alzheimer y las subpoblaciones de astrocitos y se regula en una subpoblación microglial específica de la enfermedad de Alzheimer. La integración de los módulos reguladores del factor de transcripción con los loci de riesgo de la enfermedad de Alzheimer, reveló los impulsores de las transiciones de estado específicas del tipo de células hacia la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, el factor de transcripción EB, un regulador maestro de la función lisosómica, regula múltiples genes de enfermedades en una subpoblación de astrocitos de la enfermedad de Alzheimer específica.

Los autores concluyeron que, a la luz de las complejas contribuciones genéticas a la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, es importante comprender la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, la participación de los genes de los estudios de asociación amplia del genoma (GWAS) en las redes de factores de transcripción específicos de tipo celular que impulsan transiciones de las células de la salud a los estados de enfermedad de Alzheimer. El estudio fue publicado el 25 de noviembre de 2019 en la revista Nature Neuroscience.

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Universidad de Monash
10x Genomics