Secuenciación del genoma completo diagnostica trastornos neurológicos de expansión de repeticiones

Los trastornos de expansión repetitiva son enfermedades clínicamente heterogéneas que afectan aproximadamente a 1 de cada 3.000 personas y están causados ​​por expansiones de repeticiones cortas de ADN en tándem. Los ejemplos de tales trastornos incluyen el síndrome X frágil, la enfermedad de Huntington, la ataxia de Friedreich y algunas formas de esclerosis lateral amiotrófica.

La secuenciación del genoma completo está emergiendo como una herramienta de diagnóstico de primera línea en pacientes con enfermedades raras pero, hasta hace poco, se pensaba que tenía una capacidad limitada para evaluar loci que contenían expansiones repetidas. Sin embargo, los avances en bioinformática han hecho factible la detección de expansiones repetidas que causan enfermedades a partir de datos de secuenciación de próxima generación.

Los científicos médicos que se especializan en genética molecular en la Universidad Queen Mary de Londres (Londres, Reino Unido) y sus asociados evaluaron la secuenciación del genoma completo para detectar expansiones repetidas e incluyeron evaluaciones de precisión diagnóstica y precisión clínica. La precisión diagnóstica se evaluó utilizando datos de pacientes a los que previamente se les había realizado una prueba de PCR para detectar expansiones repetidas que se sabe que causan enfermedades neurológicas.

El equipo analizó retroactivamente la precisión de la secuenciación del genoma completo para detectar los 13 loci de expansión repetidos más comunes asociados con los resultados neurológicos, utilizando muestras de pacientes del NHS que se cree que tienen trastornos neurológicos que fueron reclutados entre 2013 y 2017 como parte del Proyecto 100.000 Genomas. Utilizaron resultados de pruebas de PCR anteriores para los loci en 404 pacientes como estándar de referencia. Cuando la secuenciación del genoma completo de muestras de pacientes resultó en una llamada de expansión repetida, usaron PCR nuevamente para confirmar esas llamadas.

Los científicos informaron que la secuenciación del genoma completo mostró una sensibilidad del 97,3 % y una especificidad del 99,6 % para detectar expansiones repetidas en los 13 loci, en comparación con los resultados de la PCR. También analizaron muestras de 11.631 pacientes no diagnosticados con sospechas de expansiones repetidas, en función de sus características clínicas, del Proyecto 100.000 Genomas. Pudieron etiquetar 81 expansiones repetidas en estos, 68 de las cuales estaban en el rango patogénico completo, lo que proporcionó un diagnóstico a estos pacientes.

Sir Mark Jonathan Caulfield MD, FRCP, FESC, FPharm, FBHS, FMedSci, profesor de farmacología y autor principal del estudio, dijo: "Por el momento, el diagnóstico de este tipo de trastorno neurológico a menudo depende de que las personas tengan antecedentes familiares de la enfermedad o síntomas clínicos específicos. Usando la secuenciación del genoma completo, podemos detectar estos y nuevos trastornos de expansión repetitiva”.

Los autores concluyeron que la secuenciación del genoma completo para la detección de expansiones repetidas mostró una alta sensibilidad y especificidad, y condujo a la identificación de trastornos neurológicos de expansión repetida en pacientes no diagnosticados previamente. Estos hallazgos respaldan la implementación de la secuenciación del genoma completo en laboratorios clínicos para el diagnóstico de pacientes que tienen una presentación neurológica compatible con un trastorno de expansión repetida. El estudio fue publicado el 1 de marzo de 2022 en la revista The Lancet Neurology.

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Universidad Queen Mary de Londres