Asocian variación genética heredada con recaídas en leucemia pediátrica

Una variación genética heredada ha sido vinculada con un aumento cuatro veces mayor del riesgo de desarrollar un subtipo de una leucemia linfoide aguda (LLA) pediátrica, que está asociada con un mal pronóstico.

El análisis genómico de la leucemia linfoide aguda (LLA) infantil, identificó un subtipo, de alto riesgo, que expresa una firma que se parece a la de la LLA positiva para el cromosoma Filadelfia (LLA tipo Ph), la cual es, frecuentemente fatal.

Colaboradores científicos encabezados por los del Hospital de Investigación Infantil St. Jude (Memphis, TN, EUA) utilizaron una biblioteca de 718.890 variaciones genéticas comunes conocidas como polimorfismos de nucleótido único, o SNP, para examinar el ADN de 75 niños con LLA tipo-Ph, 436 niños con otros subtipos de LLA y 6.661 personas sin LLA.

Se realizó la genotipificación amplia de todo el genoma en busca de SNP usando el Array Affymetrix Human SNP 6.0 (Affymetrix, Santa Clara, CA, EUA) y se usó un array de baldosas de oligonucleótidos de diseño personalizado (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, EUA) para detectar la deleción genética de la proteína 1 de familia de dedos de zinc (IKZF1) Ikaros para diagnosticar las células blásticas de LLA. También se realizaron, la reacción en cadena de la polimerasa y la secuenciación de Sanger.

De los pacientes con LLA tipo-Ph, el 58% transporta la versión de alto riesgo del gen, en comparación con el 29% de los pacientes con otros subtipos de LLA y 20% de los que no tienen LLA. Cuando el equipo buscó la variante de alto riesgo en pacientes adicionales con los subtipos de LLA tipo-Ph, así como otros pacientes jóvenes LLA y las personas sin la enfermedad, encontraron que una proporción similar portaba a versión de alto riesgo.

Los científicos identificaron un porcentaje significativo de pacientes con alto riesgo en que el gen que codifica para la variante del factor de transcripción de células T específico GATA-3 (GATA3), también tenía las alteraciones genéticas tumorales, incluyendo mutaciones, deleciones de genes, y reordenamientos cromosómicas reordenaciones que son el sello distintivo de la LLA tipo Ph. Los cambios se producen en otros genes, incluyendo los que regulan la forma cómo las células de la sangre crecen y maduran. Mientras que las tasas globales de curación de LLA pediátrica son ahora alrededor del 90%, sólo el 63% de los niños con LLA tipo Ph están vivos y libres de cáncer después de cinco años.

Jun J. Yang, PhD, autor principal del estudio, dijo: “Hasta ahora, se sabía muy poco acerca de por qué un niño desarrolla un subtipo específico de LLA en primer lugar, y si las variaciones genéticas hereditarias que predisponen a un individuo a un subtipo también influyen cómo él o ella responde a la terapia. En este estudio, hemos descubierto una base genética para la susceptibilidad a la LLA tipo Ph, pero aún más importante, la evidencia de que el huésped y los genomas del tumor pueden interactuar entre sí para influir en el riesgo de desarrollar y sobrevivir la LLA”. El estudio fue publicado el 20 de octubre 2103, en la revista Nature Genetics.


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St. Jude Children's Research Hospital

Affymetrix

Agilent Technologies