Receptores de células T asociados a la autoinmunidad reconocen péptidos unidos a variantes de HLA

Estos autoantígenos pueden impulsar un proceso que se localiza dentro de un órgano específico, como la glándula tiroides (enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto) o el cerebro (esclerosis múltiple).

La enfermedad autoinmune ocurre cuando una respuesta inmune ataca los propios tejidos. Como todas las respuestas inmunitarias adaptativas, se centra en antígenos específicos mediante receptores de células T y receptores de células B. A diferencia de la infección, los antígenos que estas células reconocen se procesan a partir de proteínas dentro del órgano diana y esto provoca un proceso inflamatorio crónico que interrumpe la función normal del tejido.

Un gran equipo internacional de inmunólogos, parcialmente dirigido por los de la Facultad de Medicina de la Universidad Washington en St. Louis (St. Louis, MO, EUA), investigó la teoría de que algunas células T que reaccionan a los microbios también pueden reaccionar a las proteínas humanas normales, causando una enfermedad autoinmune. Las enfermedades autoinmunes, la espondilitis anquilosante, que involucra artritis en la columna y la pelvis, y la uveítis anterior aguda, que se caracteriza por inflamación en el ojo, están fuertemente asociadas con una variante de HLA llamada HLA-B*27.

El equipo ideó un método para identificar fragmentos de proteínas que impulsan una respuesta de células T cuando se combinan con HLA-B*27 y mapeó los fragmentos contra el genoma humano y cinco genomas bacterianos para identificar las proteínas a partir de las cuales se pueden haber originado los fragmentos. Aislaron receptores de linfocitos T huérfanos (TCR) que expresan un motivo 2,3,4 de la región variable de la cadena β pública asociada a la enfermedad, región determinante del complemento 3β (BV9–CDR3β) de células T de sangre y del líquido sinovial de individuos con espondilitis anquilosante (EA) y del ojo en individuos con uveítis anterior aguda (UAA).

Estos TCR mostraron un emparejamiento de cadena de región variable de cadena α (AV21) consistente y se expandieron clonalmente en la articulación y el ojo. Los investigadores utilizaron bibliotecas de péptidos de visualización de levadura HLA-B*27:05 para identificar péptidos propios compartidos y péptidos microbianos que activaban los TCR derivados de la EA y la UAA. El análisis estructural reveló que la reactividad cruzada de los TCR para el péptido-MHC estaba enraizada en un motivo de unión compartido, presente tanto en los antígenos propios como en los antígenos microbianos que interactúan con los TCR BV9-CDR3β.

Michael Paley, MD, PhD, profesor asistente de medicina y coautor del estudio, dijo: “Para la espondilitis anquilosante, el tiempo promedio entre los síntomas iniciales y el diagnóstico real es de siete a ocho años. Acortar ese tiempo con diagnósticos mejorados podría tener un impacto dramático en la vida de los pacientes, porque el tratamiento se podría iniciar antes. En cuanto a la terapéutica, si pudiéramos dirigirnos a estas células T que causan enfermedades para eliminarlas, podríamos curar a un paciente o tal vez incluso prevenir la enfermedad en personas con la variante genética de alto riesgo. Hay mucho potencial para el beneficio clínico aquí”. El estudio fue publicado el 7 de diciembre de 2022 en la revista Nature.

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Facultad de Medicina de la Universidad Washington