Mutación en gen de la titina aumenta riesgo de insuficiencia cardiaca

Aunque previamente se pensaba que sólo afectaba a los pacientes con miocardiopatía dilatada, los investigadores han descubierto que las variantes de truncamiento en el gen de la proteína titina también afectan negativamente a la función cardíaca en individuos sanos, colocándolos en mayor riesgo bajo condiciones de estrés.

 

El hallazgo, realizado por investigadores de Singapur, Reino Unido y Alemania, puede ayudar a entender una paradoja observada desde hace tiempo: que muchas personas portan esta mutación sin aparente efecto. La clave, sugiere el equipo, es que los corazones de esas personas pueden estar “preparados para fallar” si también sufren una segunda afección relevante, ya sea un estrés genético o ambiental.

 

El estudio fue dirigido por el Centro Nacional del Corazón de Singapur, en colaboración con la Facultad de Medicina Duke-NUS, en el Centro de Ciencias Clínicas, del Consejo de Investigación Médica (MRC), el Colegio Imperial de Londres y el Centro Max Delbrück para la Medicina Molecular en la Asociación Helmholtz.

 

“Ahora sabemos que el corazón de un individuo sano con la mutación del gen para la titina, vive en un estado compensado y que la cámara principal del bombeo del corazón es levemente más grande. Nuestro siguiente paso es descubrir los factores genéticos específicos o los desencadenantes ambientales, como el alcohol o la infección viral, que pueden poner a ciertas personas portadoras de las mutaciones para la titina en riesgo de insuficiencia cardíaca”, dijo el coautor senior, Stuart Cook, del Centro Médico Académico Sing Health Duke-NUS.

 

El Dr. Antonio de Marvão, conferencista clínico en el Colegio Imperial de Londres (Londres, Reino Unido) y del MRC, añadió: “Nuestro trabajo anterior mostró que las mutaciones en el gen para la titina son muy comunes en las personas diagnosticadas con insuficiencia cardíaca. Alrededor del 1% de la población general también lleva estas mutaciones, pero hasta ahora no se sabía si se trataba de cambios de genes silenciosos o cambios que pueden afectar negativamente al corazón. Usando la resonancia magnética cardíaca, del estado de la técnica, hemos creado corazones virtuales en 3D, extremadamente detallados, usando los exámenes de 1.409 adultos sanos. Encontramos que aquellos con mutaciones tienen un corazón agrandado, y un patrón similar al observado en pacientes con insuficiencia cardiaca. Esto puede afectar hasta a 35 millones de personas en todo el mundo. En el trabajo futuro vamos a investigar si la función cardíaca de nuestros voluntarios está realmente dañada, haciendo exámenes de resonancia magnética, de los mismos, mientras hacen ejercicio en bicicleta”.

 

El Dr. James Ware, profesor clínico del Colegio Imperial de Londres y del MRC, dijo: “Para los pacientes con cardiomiopatía dilatada, este estudio ha mejorado nuestra comprensión de la enfermedad, ha revelado posibles nuevos objetivos para los medicamentos y otras terapias nuevas y, lo que es más importante, ha mejorado nuestra capacidad, para diagnosticar la condición, con confianza, usando pruebas genéticas. Este trabajo requiere un enfoque muy colaborativo, con muchas instituciones involucradas en el montaje de datos genéticos de decenas de miles de individuos. El hallazgo de que las mutaciones de la titina están afectando los corazones de tantas personas, aparentemente sanas en todo el mundo y aumentando, potencialmente, su riesgo de insuficiencia cardíaca, plantea incluso preguntas apremiantes, como por qué algunas personas con estas mutaciones parecen no tener problemas al largo plazo, mientras que otros si los tienen. Afortunadamente, estamos en una posición fuerte para abordar estas cuestiones desde muchos ángulos diferentes, analizando los datos genéticos y clínicos agregados de una red de unidades colaboradoras de todo el mundo”.

 

Los investigadores estudiaron los efectos de las mutaciones del gen para la titina en 2.495 pacientes con cardiomiopatía dilatada. También generaron dos modelos de ratas para comprender el impacto de estas mutaciones a nivel molecular y sobre la función cardíaca. Además, las pruebas de secuenciación de genes cardíacos se realizaron en 1.409 voluntarios sanos, junto con los exámenes de resonancia magnética cardíaca (MRI) en 2D y 3D, que dieron información de alta resolución sobre el tamaño y la forma del corazón, de los sujetos del estudio. Los datos recogidos dieron importantes nuevas percepciones que permiten entender mejor las variantes que representan la causa genética más común para la miocardiopatía dilatada y, que, sin embargo, son prevalentes en la población general.

 

El primer autor, el Profesor Sebastian Schäfer, del Centro Nacional del Corazón de Singapur, explicó: “Podríamos mostrar directamente el impacto de las mutaciones sobre la producción de la proteína titina, que tiene un impacto en el corazón. A pesar de que el corazón parece sano inicialmente, reacciona a este estrés genético en muchos niveles, tales como cambios en su expresión genética y en sus fuentes de energía. El corazón puede compensar y su función cardíaca permanece adecuada hasta que se produce un estrés adicional. Ahí es cuando el corazón falla, ya que ya no tiene la capacidad de reaccionar en la misma manera en que lo hace un corazón sano”.

 

El autor, Norbert Hübner, del Centro Max Delbrück, añadió: “Utilizando una variedad de métodos genómicos, demostramos que el ARN que se produce a partir del alelo actual de la titina, portador de la mutación, se degrada en las células del corazón. Esto llevó a ideas importantes sobre cómo funcionan estas mutaciones de la titina”.

 

En la actualidad, los pacientes con enfermedades cardíacas hereditarias pueden someterse a una prueba genética cardíaca para detectar 174 genes responsables de 17 de tales condiciones, para el diagnóstico y, por tanto, para formular un tratamiento eficaz.

 

El estudio se publicó en línea el 21 de noviembre de 2016 en la revista Nature Genetics.

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