La secuenciación de ARN de una sola célula identifica los mecanismos subyacentes a las enfermedades autoinmunes

Se diseñaron dos estudios publicados recientemente para ayudar a comprender cómo los patrones de expresión génica son específicos del tipo de célula y del contexto y pueden explicar la variación observada en la función de las células inmunitarias entre los individuos. Estos estudios también identificaron vínculos causales entre los análisis de todo el genoma y los loci de rasgos cuantitativos de expresión, identificando los posibles mecanismos subyacentes a las enfermedades autoinmunes.

Para identificar cómo los loci implicados afectan la expresión génica en las células inmunitarias de individuos de diferentes poblaciones, dos grupos de investigación realizaron la secuenciación del ARN de una sola célula de las células inmunitarias, y cada estudio investigó a cientos de personas y más de un millón de células inmunitarias.

Los estudios examinaron variantes genéticas proximales (cis) y distales (trans) que afectan la expresión génica en 14 tipos diferentes de células inmunitarias. Un grupo de investigación estudió a personas sanas de ascendencia europea y asiática, así como a personas diagnosticadas con lupus eritematoso sistémico. El otro grupo realizó un estudio basado en la población que investigó cómo los alelos segregantes contribuyen a la variación en la función inmunológica.

Los estudios aprovecharon la cohorte OneK1K del Instituto Garvan de Investigación Médica (Darlinghurst, Australia), que consta de datos de secuenciación de ARN de una sola célula (scRNA-seq) de 1,27 millones de células mononucleares de sangre periférica (PMBC) recolectadas de 982 donantes.

Los investigadores trabajaron en el contexto del Centro Garvan-Weizmann de Servicios Moleculares de Genómica Celular, que proporcionó plataformas unicelulares avanzadas de última generación. El Centro combina la experiencia del Instituto de Investigación Médica Garvan con la del Instituto de Ciencias Weizmann (Rehovot, Israel). El centro de investigación ofreció servicios de inmunoperfil de células unicelulares, secuenciación ATAC y multiómica (secuenciación ATAC+RNA), y su componente de servicios de flujo brindó servicios de citometría, así como consultas de expertos en el campo de la citometría.

En el transcurso del trabajo, los investigadores desarrollaron un marco para la clasificación de células individuales y, al combinar los datos de scRNA-seq con datos de genotipo, mapearon los efectos genéticos sobre la expresión génica en cada uno de los 14 tipos de células inmunitarias e identificaron 26.597 e identificaron 26,597 loci de rasgos cuantitativos de expresión cis independientes (eQTL). Demostraron que la mayoría de estos tenían un efecto alelo en la expresión génica que era específico del tipo de célula. Estos resultados se replicaron en dos cohortes independientes, una de las cuales comprendía individuos con una ascendencia diferente a la cohorte del descubrimiento. En todos los loci, las cohortes de descubrimiento y replicación tenían una concordancia de dirección alélica que oscilaba entre el 72,2 y el 98,1 % en todos los tipos de células. Además, los investigadores integraron datos de asociación genética para siete enfermedades autoinmunes comunes e identificaron un enriquecimiento significativo de los efectos genéticos que operan de manera específica para el tipo de célula.

"Analizamos el perfil genómico de más de un millón de células de 1.000 personas para identificar una huella dactilar que vincule los marcadores genéticos con enfermedades como la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, el lupus, la diabetes tipo I, la espondilitis, la enfermedad inflamatoria intestinal y la enfermedad de Crohn", dijo el autor senior Dr. Joseph Powell, director del Instituto Garvan de Investigación Médica. “Pudimos hacer esto usando secuenciación de células individuales, una nueva tecnología que nos permite detectar cambios sutiles en células individuales. Algunas enfermedades autoinmunes pueden ser notoriamente difíciles de tratar. Debido a la complejidad de nuestro sistema inmunitario y lo mucho que varía entre los individuos, actualmente no tenemos una buena comprensión de por qué un tratamiento funciona bien en algunas personas pero no en otras. El mayor conocimiento de este trabajo será la identificación de objetivos terapéuticos y la definición de subpoblaciones de enfermedades inmunitarias, que luego pueden refinar los ensayos clínicos para evaluar la eficacia de los medicamentos”.

Los estudios se publicaron en la edición en línea del 8 de abril de 2022 de la revista Science .

Enlaces relacionados:
Instituto Garvan de Investigación Médica
Instituto de Ciencias Weizmann

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