Minitumores cultivados desde células cancerosas circulantes ayudarían a desarrollar terapias dirigidas

Las metástasis, que son la propagación de tumores a órganos críticos como el hígado, los pulmones o el cerebro, representan un gran desafío en el tratamiento del cáncer, ya que a menudo son difíciles de controlar. A pesar de los avances significativos en el tratamiento del cáncer de mama en los últimos años, el cáncer de mama metastásico sigue planteando un obstáculo importante, ya que las metástasis a menudo muestran solo respuestas temporales a la terapia. Estas metástasis comienzan cuando las células cancerosas se desprenden del tumor original y viajan a otros órganos a través del torrente sanguíneo. Estas células tumorales circulantes (CTC) son extremadamente raras y están ocultas entre miles de millones de células sanguíneas normales, lo que dificulta su detección y estudio. Hasta ahora, las CTC no se podían cultivar en el laboratorio, lo que dificultaba el progreso en la comprensión de la resistencia a la terapia. Ahora, los investigadores han cultivado con éxito organoides tumorales estables directamente a partir de muestras de sangre de pacientes con cáncer de mama. Usando estos minitumores, los investigadores identificaron una vía de señalización molecular que permite que las células cancerosas sobrevivan y resistan el tratamiento. Este descubrimiento ha llevado al desarrollo de un enfoque para atacar específicamente y eliminar estas células tumorales en experimentos de laboratorio.

Un equipo de investigadores, entre ellos del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ, Heidelberg, Alemania), había demostrado anteriormente que sólo una pequeña fracción de las células tumorales circulantes pueden formar metástasis en otros órganos. Estas raras "células germinales" de la metástasis son resistentes al tratamiento, difíciles de aislar y anteriormente no se podían multiplicar en el laboratorio, lo que dificultaba el desarrollo de terapias dirigidas contra ellas. Comprender cómo sobreviven estas células a la terapia inicial y qué impulsa su resistencia podría ayudar potencialmente a prevenir la formación de metástasis del cáncer de mama en primer lugar. En su última investigación, el equipo cultivó con éxito CTC a partir de muestras de sangre de pacientes con cáncer de mama y las convirtió en organoides tumorales estables en el laboratorio, un proceso que anteriormente requería un procedimiento largo y complejo que involucraba a ratones inmunodeficientes.

Para estudiar cómo las células tumorales desarrollan resistencia al tratamiento, los investigadores necesitaban muestras tumorales de varias etapas de la enfermedad. A diferencia de las biopsias de tejido, que requieren cirugía, las muestras de sangre son fáciles de recolectar y se pueden tomar varias veces. Estos organoides tridimensionales específicos del paciente se pueden cultivar a partir de muestras de sangre repetidamente a lo largo del curso de la enfermedad, lo que los hace ideales para investigar los mecanismos moleculares detrás de la supervivencia del tumor a pesar del tratamiento. Las pruebas preclínicas de los medicamentos contra el cáncer existentes también se pueden realizar de manera eficiente y a gran escala utilizando organoides en el laboratorio. En el ensayo de registro clínico CATCH, se analiza la diversidad genética de las células de cáncer de mama. Gracias al cultivo exitoso de los organoides, el equipo de investigación, en colaboración con los expertos del ensayo CATCH, identificó una vía de señalización crucial que respalda el crecimiento y la supervivencia de las CTC en el torrente sanguíneo.

La proteína NRG1 (neuregulina 1) actúa como un "combustible" fundamental para estas células. Se une al receptor HER3 de las células cancerosas y, junto con el receptor HER2, activa vías de señalización que promueven el crecimiento y la supervivencia celular. Incluso cuando este "combustible" se agota o los receptores están bloqueados por fármacos, las células cancerosas pueden activar vías alternativas. Una de estas vías, controlada por el FGFR1 (receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos), garantiza que las células sigan creciendo y sobreviviendo. Esta capacidad de adaptación es un mecanismo clave detrás de la resistencia a la terapia. Sin embargo, los investigadores demostraron que el bloqueo de las vías NRG1-HER2/3 y FGFR en los organoides podría detener eficazmente la proliferación de células tumorales e inducir la muerte celular.

"La posibilidad de cultivar en el laboratorio CTC a partir de la sangre de pacientes con cáncer de mama como organoides tumorales en diferentes momentos es un avance decisivo. Esto facilita enormemente la investigación de cómo las células tumorales se vuelven resistentes a las terapias", afirma Andreas Trumpp, jefe de una división de investigación del DKFZ y director de HI-STEM. "Sobre esta base, podemos desarrollar nuevos tratamientos que también pueden matar específicamente a las células tumorales resistentes. Otro enfoque posible es adaptar las terapias existentes de tal manera que se reduzca o incluso se evite desde el principio el desarrollo de resistencias y metástasis. Dado que los organoides son específicos para cada paciente, este método es adecuado para identificar o desarrollar terapias personalizadas que se adapten de forma óptima a las respectivas enfermedades".

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