Conocimientos de un mecanismo nunca antes caracterizado de la activación inmune podría allanar el camino para las terapias anti-COVID-19

La comprensión de un mecanismo de activación inmune nunca caracterizado y de la forma cómo una enzima del coronavirus interrumpe esta respuesta, permitiendo que el SARS-CoV-2 se replique libremente y cause estragos en todo el huésped, podría allanar el camino para las terapias anti-COVID-19.

Investigadores del Centro de Investigación e Innovación de Florida de la Clínica Cleveland (FRIC; Cleveland, Ohio, EUA), descubrieron que una enzima del coronavirus llamada PLpro (proteasa similar a la papaína) bloquea la respuesta inmune del cuerpo a la infección. Se necesita más investigación, pero sus hallazgos sugieren que las terapias que inhiben la enzima pueden ayudar a tratar la COVID-19.

Una de las defensas inmunitarias de primera línea del cuerpo es una clase de proteínas receptoras, incluida una llamada MDA5, que identifica a los invasores mediante patrones extraños en su material genético. Cuando los receptores reconocen un patrón extraño, se activan y ponen en marcha el sistema inmunológico en modo antiviral. Esto se hace, en parte, aumentando la expresión aguas abajo de proteínas codificadas por genes estimulados por el interferón (ISG).

En su estudio, los investigadores identificaron un mecanismo novedoso que conduce a la activación de MDA5 durante la infección viral. Descubrieron que ISG15 se debe unir físicamente a regiones específicas en el receptor MDA5, un proceso denominado ISGilación, para que MDA5 active y desate de manera efectiva los agentes antivirales contra los invasores. Demostraron que la ISGilación ayuda a promover la formación de complejos de proteínas MDA5 más grandes, lo que finalmente da como resultado una respuesta inmune más robusta contra una variedad de virus. El equipo de investigación demostró que la enzima del coronavirus, PLpro interactúa físicamente con el receptor MDA5 e inhibe el proceso de ISGilación.

“El SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19, ha evolucionado rápidamente contra muchos de los mecanismos de defensa conocidos del cuerpo”, dijo la directora científica de la FRIC, Michaela Gack, PhD. “Nuestros hallazgos, sin embargo, ofrecen información sobre un mecanismo nunca caracterizado de activación inmune y la forma cómo PLpro afecta esta respuesta, permitiendo que el SARS-CoV-2 se replique libremente y cause estragos en todo el hospedador. Descubrimos que la inhibición de PLpro puede ayudar a rescatar la respuesta inmune temprana que es clave para limitar la replicación y la propagación viral”.

“Estamos ansiosos por empezar la próxima fase de estudio para investigar si el bloqueo de la función enzimática de PLpro, o su interacción con MDA5, ayudará a fortalecer la respuesta inmune humana contra el virus”, agregó Gack. “Si es así, PLpro sería sin duda un objetivo atractivo para futuras terapias anti-COVID-19”.

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Clínica Cleveland